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中文部分3

ICH Q7　原料药生产质量管理规范3

原料药药品生产质量管理规范指南4

1．绪论4

1.1 目的4

1.2　法规适用性4

1.3 范围4

2．质量管理7

2.1 原则7

2.2　质量部门职责7

2.3 生产作业职责8

2.4 内部审计（自检）8

2.5　产品质量审核8

3．人员10

3.1 人员资质10

3.2 人员卫生10

3.3 顾问10

4．厂房与设施11

4.1 设计与建造11

4.2　公用设施12

4.3 水12

4.4 防范13

4.5 照明13

4.6　污水和垃圾13

4.7　卫生及保养13

5．工艺设备14

5.1 设计与建造14

5.2　设备维护与清洁15

5.3　校验15

5.4　计算机化系统16

6．文件与记录17

6.1 文件系统与规格标准17

6.2　设备清洁和使用记录18

6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料记录18

6.4　主生产指令（主生产和控制记录）19

6.5　批生产记录（批生产和控制记录）19

6.6 实验室控制记录20

6.7 批生产记录审核21

7．物料管理24

7.1 控制通则24

7.2　接收及待验24

7.3 物料的取样与检验25

7.4　储存25

7.5 再评估26

8．生产和中间过程控制28

8.1 生产操作28

8.2 时间限制28

8.3 中间取样与控制29

8.4 中间体或原料药的混批29

8.5 污染控制30

9．原料药与中间体的包装及标签32

9.1 总则32

9.2　包装材料32

9.3　标签的发放和控制32

9.4　包装与贴标签操作33

10．贮存和销售33

10.1 储存规程33

10.2　销售规程33

11．实验室控制34

11.1 控制通则34

11.2 中间体和原料药的检验35

11.3　分析方法验证35

11.4　分析证明35

11.5 原料药稳定性监测36

11.6 失效期及复验期36

11.7 留样37

12．验证38

12.1 验证方针38

12.2　验证文件38

12.3 确认38

12.4　工艺验证方法39

12.5　工艺验证程序39

12.6 已验证系统的定期审核40

12.7 清洁验证40

12.8　分析方法验证41

13．变更控制42

14．物料的拒收和再使用43

14.1 拒收43

14.2　返工43

14.3 重新加工43

14.4 物料及溶媒的回收44

14.5　退货44

15．投诉与召回44

16．合同生产商（包括实验室）45

17．代理商、中间商、贸易商、经销商、重新包装企业与重新贴标签企业46

17.1 适用范围46

17.2 已销售的原料药和中间体的可追溯性46

17.3 质量管理46

17.4　原料药和中间体的重新包装，重新贴标签以及存放46

17.5 稳定性47

17.6　信息传递47

17.7 投诉和召回的处理47

17.8　退货的处理47

18．细胞培养／发酵生产原料药的特别指南48

18.1 概述48

18.2 细胞库维护和记录保存49

18.3　细胞培养／发酵49

18.4　收获、分离和纯化50

18.5 病毒去除／灭活步骤50

19．临床试验用原料药51

19.1 概述51

19.2 质量51

19.3 设备与设施51

19.4 原料控制51

19.5 生产52

19.6 验证52

19.7 变更52

19.8　实验室控制52

19.9 文件52

20．术语53

原料药GMP：“如何实施”文件-ICH Q7a指南解释59

1．绪论61

1.1 目的61

1.2　法规适用性62

1.3 范围62

2．质量管理66

2.1 原则66

2.2　质量部门职责67

2.3 生产作业责任68

2.4 内部审计（自检）68

2.5　产品质量审核69

3．人员71

3.1 人员资质71

3.2　人员卫生72

3.3 顾问72

4．厂房与设施73

4.1　设计与建造73

4.2　公用设施74

4.3 水75

4.4 限制76

4.5 照明76

4.6　污水和废物76

4.7　卫生及保养76

5．工艺设备77

5.1 设计与建造77

5.2　设备维护与清洁78

5.3　校验78

5.4　计算机化系统79

6．文件与记录81

6.1 文件系统与规格标准81

6.2　设备清洁和使用记录83

6.3 原料、中间体、API标签和包装材料记录83

6.4 主生产指令（主生产和控制记录）84

6.5 批生产记录（批生产和控制记录）84

6.6 实验室控制记录84

6.7　批生产记录审核85

7．物料管理86

7.1 控制通则86

7.2　接收及待验86

7.3 物料的取样与检验87

7.4　储存89

7.5 再评估89

8．生产和中间控制90

8.1 生产操作90

8.2 时间限制93

8.3 中间取样及控制93

8.4 中间体或原料药的混批95

8.5 污染控制95

9．原料药及中间体的包装及标签97

9.1 总则97

9.2　包装材料97

9.4　包装与贴标签操作99

10．储存和销售100

10.1　储存规程100

10.2　销售规程100

11．实验室控制102

11.1 控制通则102

11.2 中间体和原料药的检验105

11.3　分析方法验证105

11.4　分析证明105

11.5 原料药稳定性监测106

11.6 失效期和复验期107

11.7 留样107

12．验证108

12.1 验证方针108

12.2　验证文件108

12.3　确认109

12.4　工艺验证方法109

12.5　工艺验证程序110

12.6 已验证系统的定期审核110

12.7　清洁验证110

12.8　分析方法验证110

13．变更控制112

14．物料的拒收和再使用116

14.1 拒收116

14.2　返工117

14.3　重新加工118

14.4 物料和溶媒的回收118

14.5 退货119

15．投诉与召回121

16．合同生产商（包括实验室）122

17．代理商、中间商、贸易商、分销商、重新包装与重新贴标签企业124

17.1 适用范围124

17.2 已分销的APIs和中间体的可追溯性124

17.3 质量管理125

17.4　APIs和中间体重新包装、重新贴标签以及存放125

17.5 稳定性125

17.6　信息传递125

18．细胞培养／发酵生产APIs的特别指南126

18.1 概述126

18.2 细胞库维护和记录的保存127

18.3 细胞培养／发酵127

18.4　收获、分离和纯化128

18.5 病毒去除／灭活步骤128

19．临床试验用原料药129

19.1 概述129

19.2 质量129

19.3　设备与设施129

19.4 原料控制130

19.5 生产130

19.5 生产130

19.7 变更130

19.8 实验室控制130

19.9 文件131

20．术语131

ICH Q8　药物开发132

第一部分：药物开发134

1．绪论134

1.1 指南的目的134

1.2 范围134

2．药物开发134

2.1 制剂产品的组分136

2.2 制剂产品136

2.3 生产工艺开发138

2.4　容器密闭系统138

2.5　微生物属性139

2.6　兼容性139

3．术语140

第二部分 药物开发——附录141

1．绪论141

2．药物开发的因素142

2.1　质量目标产品概况142

2.2　关键质量属性（CQA）143

2.3 风险评估：将物料属性和工艺参数与药品关键质量属性（CQA）相联系143

2.4　设计空间143

2.5 控制策略145

2.6 产品生命周期管理和持续改进146

3．药物开发的申报文件与通用技术文件（CTD）格式文件中的相关信息146

3.1 质量风险管理和产品、工艺开发147

3.2　设计空间147

3.3 控制策略147

3.4　原料药相关信息147

4．术语147

附录1 药物开发的不同方法148

附录2　举例说明149

ICH Q9　质量风险管理154

1．绪论155

2．范围155

3．质量风险管理原则156

4．常规质量风险管理程序156

4.1 职责157

4.2　启动质量风险管理程序157

4.3 风险评估157

4.4　风险控制158

4.5　风险沟通159

4.6 风险回顾159

5．风险管理方法学159

6．质量风险管理与行业和法规实施的整合160

7．定义161

8．参考文献163

附录Ⅰ：风险管理方法与工具164

Ⅰ.1 基本风险管理的简易方法164

Ⅰ.2 故障模式效应分析（FMEA）164

Ⅰ.3 故障模式效应和关键性分析（FMECA）164

Ⅰ.4 故障树分析（FTA）165

Ⅰ.5 危害分析与关键控制点（HACCP）165

Ⅰ.6　危害与可操作性分析（HAZOP）166

Ⅰ.7 预先危害性分析（PHA）166

Ⅰ.8　风险排位与滤除167

Ⅰ.9　辅助性统计工具167

附录Ⅱ：质量风险管理的潜在应用167

Ⅱ.1　整体质量管理中的质量风险管理168

Ⅱ.2　法规实施中的质量风险管理169

Ⅱ.3　研发中的质量风险管理169

Ⅱ.4　厂房、设备和公用设施的质量风险管理170

Ⅱ.5 物料管理中的质量风险管理171

Ⅱ.6 生产中的质量风险管理172

Ⅱ.7 实验室控制和稳定性研究中的质量风险管理172

Ⅱ.8　包装和贴标签中的质量风险管理172

ICH Q10　药物质量体系174

1．制药质量体系175

1.1 绪论175

1.2 范围175

1.3 ICH Q10与地区性GMP要求，ISO标准及ICH Q7之间的关系176

1.4 ICH Q10与法定方法间的关系176

1.5　ICH Q10的目标176

1.6 实现途径：知识管理和质量风险管理177

1.7　设计与内容的考虑177

1.8 质量手册178

2 管理职责178

2.1 管理承诺178

2.2　质量方针179

2.3 质量策划179

2.4 资源管理179

2.5 内部沟通179

2.6 管理评审180

2.7 外包活动和物料采购的管理180

2.8 产品所有权变更的管理180

3 工艺性能和产品质量的持续改进180

3.1 生命周期阶段目标180

3.2 制药质量体系要素181

4．制药质量体系的持续改进185

4.1 制药质量体系的管理评审185

4.2 影响制药质量体系内外部因素的监测185

4.3　管理评审的输出和监测185

5．术语表186

附录1：增强以科学和风险为基础的法定方法的潜在机会188

附录2：ICH Q10制药质量体系模型简图189

关于Q8、Q9和Q10的问答190

1．绪论191

1.1 总体说明191

2．质量源于设计专题192

2.1 设计空间193

2.2　实时放行测试195

2.3 控制策略197

3．制药质量体系198

4．ICH新的质量指南对GMP检查活动的影响201

5．知识管理201

6．软件解决方案203

英文部分207

ICH Q7　Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients207

GMPs for APIs:"How To Do"Document263

ICH Q8(R2) Pharmaceutical Development344

ICH Q9 Quality Risk Management373

ICH Q10 Pharmaceutical Quality System396

Quality Implementation Working Group on Q8,Q9 and Q10 Questions ＆ Answers416