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1 正常和疾病状态下的表观基因组学系统研究1

1.1 表观遗传实验方法2

1.1.1 DNA甲基化的研究方法3

1.1.2 组蛋白修饰及DNA结合蛋白的研究方法6

1.1.3 染色质可接近性的研究方法8

1.1.4 染色质构象的研究方法10

1.2 表观遗传组学数据的系统分析13

1.2.1 组蛋白修饰13

1.2.2 DNA甲基化16

1.2.3 染色质开放性检测的高通量数据分析18

1.2.4 基因组三维结构研究21

1.2.5 表观基因组预测：通过DNA序列推测表观遗传状态22

1.2.6 表观遗传数据库23

1.2.7 国内表观遗传组学技术研究进展24

1.3 表观遗传组学国际合作研究计划25

1.3.1 DNA元件百科全书计划26

1.3.2 美国国立卫生研究院的表观基因组路线图计划27

1.3.3 欧盟的表观遗传学计划28

1.3.4 国际人类表观基因组联盟科研合作蓝图28

1.3.5 亚洲表观遗传项目29

1.4 小结29

参考文献29

2 DNA甲基化调控与哺乳动物的发育33

2.1 不同基因组区域的DNA甲基化35

2.1.1 CpG岛35

2.1.2 基因主体区36

2.1.3 基因间隔区36

2.2 DNA甲基化的基本机制36

2.3 DNA去甲基化38

2.4 读取DNA甲基化40

2.5 DNA甲基化与其他表观遗传学机制间的联系41

2.5.1 DNA甲基化与组蛋白修饰的联系41

2.5.2 DNA甲基化与miRNA的联系43

2.6 发育中的DNA甲基化43

2.6.1 胚胎早期发育中的DNA甲基化43

2.6.2 神经系统发育中的DNA甲基化46

2.7 隔代表观遗传48

2.7.1 表观遗传差异和获得性遗传50

2.7.2 生殖系统的重编程51

2.7.3 隔代表观遗传对人类健康的影响52

2.8 小结53

参考文献54

3 DNA甲基化的化学与生物学基础66

3.1 DNA甲基化67

3.1.1 DNA甲基化的概念67

3.1.2 DNA甲基化的分布与功能69

3.2 DNA甲基化谱式的建立及维持70

3.2.1 DNA甲基转移酶70

3.2.2 哺乳动物DNA甲基转移酶的表达分布及功能研究70

3.2.3 起始性DNA甲基化的发生机制72

3.2.4 维持性DNA甲基化的发生机制76

3.2.5 DNA甲基化的分析方法77

3.3 DNA去甲基化79

3.3.1 小鼠胚胎发育过程中的DNA甲基化重编程80

3.3.2 DNA去甲基化的可能途径82

3.4 TET蛋白与DNA氧化去甲基化85

3.4.1 TET蛋白和5hmC的发现85

3.4.2 5hmC在基因组上的分布86

3.4.3 TET蛋白介导的DNA去甲基化86

3.4.4 TET蛋白介导的氧化去甲基化的其他途径87

3.4.5 TET蛋白及其介导的5mC氧化在发育过程中的功能89

3.5 小结92

参考文献92

4 DNA甲基化与肿瘤的精准诊疗96

4.1 概述96

4.1.1 肿瘤特征性DNA甲基化异常的遗传学根源99

4.1.2 DNA甲基化异常是肿瘤基因组DNA序列改变的机制之100

4.1.3 DNA甲基化异常是肿瘤形成进程中的早发和频发事件101

4.1.4 DNA甲基化是优点突出、应用潜力巨大的肿瘤诊断生物标志物102

4.1.5 DNA甲基转移酶抑制剂与抗肿瘤治疗104

4.2 发现肿瘤驱动性DNA甲基化的组学研究105

4.3 肿瘤特征性DNA甲基化谱式的异常110

4.4 DNA甲基化与肿瘤的精准诊断112

4.4.1 亚硫酸氢盐处理类的技术114

4.4.2 非亚硫酸氢盐处理类的技术115

4.5 DNA甲基化分析与肿瘤精准诊断：机遇和挑战115

4.6 展望118

4.6.1 基因的转录状态与ctDNA为样本的肿瘤诊断118

4.6.2 ctDNA的DNA甲基化分析方法的优化119

4.7 小结119

参考文献120

5组蛋白修饰的化学与生物学基础132

5.1 组蛋白修饰概述132

5.2 组蛋白修饰的产生——书写器134

5.3 组蛋白修饰的消除——擦除器139

5.4 组蛋白修饰的识别——阅读器142

5.5 组蛋白修饰及识别蛋白的发现与鉴定147

5.6 组蛋白修饰的调控149

5.6.1 组蛋白修饰间的交叉对话149

5.6.2 组蛋白修饰对基因表达的影响150

5.6.3 组蛋白修饰与染色质重塑151

5.6.4 组蛋白修饰与DNA修复151

5.7 组蛋白修饰与DNA修饰的交叉对话152

5.8 小结153

参考文献154

6 表观遗传药物与疾病的精准治疗158

6.1 表观遗传调控异常与疾病158

6.1.1 DNA甲基化紊乱159

6.1.2 组蛋白修饰异常160

6.1.3 致癌组蛋白163

6.1.4 染色质重塑因子紊乱164

6.2 分子病因分类举例165

6.2.1 DNA甲基化修饰的调控异常165

6.2.2 组蛋白共价修饰的调控异常166

6.2.3 染色质重塑的调控异常169

6.3 表观遗传因子靶向药物的研发历史与现状170

6.3.1 DNA甲基转移酶抑制药物170

6.3.2 组蛋白去乙酰化酶抑制药物175

6.3.3 组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶抑制药物177

6.3.4 组蛋白乙酰化识别抑制药物179

6.4 工具小分子和药物研发流程简介180

6.5 表观遗传在精准医疗中应用的现状和展望186

6.6 小结187

参考文献188

7 染色质的高级结构（一）：核小体与30nm染色质纤维194

7.1 染色质结构概述194

7.2 核小体的结构：染色质结构的基本结构单元195

7.3 核小体的动态调控196

7.4 染色质纤维的结构：30nm染色质的高精度结构200

7.5 染色质纤维结构的动态调控203

7.5.1 连接组蛋白H1203

7.5.2 组蛋白变体205

7.5.3 染色质修饰206

7.5.4 染色质结合蛋白206

7.6 细胞核内染色质纤维结构与功能207

7.6.1 细胞核内30nm染色质纤维结构207

7.6.2 细胞核内染色质纤维结构的动态调控209

7.7 染色质结构与精准医学215

7.7.1 染色质结构与肿瘤和其他疾病的诊断215

7.7.2 染色质结构与肿瘤起源和转移217

7.7.3 染色质结构与肿瘤的治疗218

7.7.4 核小体定位指纹与肿瘤自身免疫病的临床诊断219

7.8 小结220

参考文献221

8染色质的高级结构（二）：三维基因组学与精准医学227

8.1 基因组结构和功能的联系227

8.2 基因组结构简介229

8.3 研究基因组三维结构的方法233

8.3.1 基因组三维构象捕获的荧光显微实验方法233

8.3.2 染色体构象捕获技术235

8.4 三维基因组数据处理、结构识别以及三维建模241

8.5 三维基因组学的初步应用248

8.5.1 Hi-C技术的应用：区室结构和拓扑结构域248

8.5.2 ChIA-PET技术的应用251

8.5.3 基因组三维结构与基因组组装254

8.5.4 基因组三维结构与功能254

8.6 三维基因组学和精准医学256

8.6.1 基因组三维结构与疾病的关系256

8.6.2 基因组三维结构与疾病相关全基因组关联分析位点的目标基因257

8.7 小结259

参考文献260

9 基因组的暗物质：长非编码RNA269

9.1 长非编码RNA的分类与新型非编码RNA的发现270

9.1.1 含有poly（A）尾的长非编码RNA271

9.1.2 新型非编码RNA的发现：无poly（A）尾的长非编码RNA273

9.2 长非编码RNA的生物学功能277

9.2.1 基因表达调控277

9.2.2 生长发育调控279

9.2.3 长非编码RNA与疾病281

9.3 长非编码RNA的作用机制282

9.3.1 长非编码RNA作为信号分子282

9.3.2 长非编码RNA作为诱饵分子283

9.3.3 长非编码RNA作为向导分子284

9.3.4 长非编码RNA作为支架分子285

9.3.5 长非编码RNA通过RNA-RNA相互作用调控基因表达286

9.4 非编码RNA研究技术288

9.4.1 非编码RNA的鉴定技术手段288

9.4.2 非编码RNA功能研究的技术手段290

9.4.3 非编码RNA作用机制研究的技术手段292

9.5 小结294

参考文献295

10 非编码RNA与恶性肿瘤的精准诊疗297

10.1 非编码RNA在恶性肿瘤发生发展中的作用及分子机制297

10.1.1 非编码RNA在恶性肿瘤中异常表达298

10.1.2 非编码RNA在恶性肿瘤发生发展过程中的作用及分子机制299

10.2 非编码RNA在恶性肿瘤诊断中的意义及应用301

10.2.1 非编码RNA的特征及其在恶性肿瘤诊断中的意义301

10.2.2 非编码RNA在恶性肿瘤早期诊断中的应用303

10.2.3 非编码RNA在肿瘤鉴别诊断中的应用306

10.2.4 非编码RNA在恶性肿瘤诊断中的问题和展望306

10.3 非编码RNA在恶性肿瘤进展预测中的意义及应用307

10.3.1 非编码RNA在恶性肿瘤进展中的作用和分子机制307

10.3.2 非编码RNA在恶性肿瘤侵袭和转移预测中的应用309

10.3.3 非编码RNA在恶性肿瘤复发和预后预测中的应用310

10.4 非编码RNA在恶性肿瘤分型中的意义及应用312

10.4.1 非编码RNA在恶性肿瘤分型中的意义312

10.4.2 miRNA作为恶性肿瘤分型的分子标志物313

10.4.3 长非编码RNA作为恶性肿瘤分型的分子标志物314

10.5 非编码RNA在恶性肿瘤疗效监测中的意义及应用315

10.5.1 非编码RNA作为化疗耐药的分子标志物316

10.5.2 非编码RNA作为靶向药物的分子标志物317

10.5.3 非编码RNA在放射治疗疗效监测中的应用318

10.5.4 非编码RNA在术前术后疗效监测中的应用319

10.6 非编码RNA在恶性肿瘤治疗中的意义及应用320

10.6.1 miRNA在恶性肿瘤治疗中的应用320

10.6.2 其他非编码RNA在恶性肿瘤治疗中的应用研究321

10.6.3 非编码RNA在恶性肿瘤治疗中的策略及问题322

10.7 非编码RNA的常用检测方法与技术323

10.7.1 RNA印迹法323

10.7.2 RNA原位杂交324

10.7.3 实时荧光定量PCR324

10.7.4 微阵列芯片325

10.7.5 高通量RNA测序326

10.7.6 纳米孔单分子技术326

10.8 小结326

参考文献327

11 RNA修饰与疾病的精准诊疗332

11.1 RNA化学修饰类型332

11.1.1 mRNA的甲基化修饰333

11.1.2 tRNA的甲基化修饰336

11.1.3 rRNA的甲基化修饰336

11.1.4 snRNA的甲基化修饰337

11.1.5 miRNA/piRNA的甲基化修饰337

11.2 RNA甲基化修饰酶及调控蛋白337

11.2.1 m6A的甲基化修饰酶及调控蛋白338

11.2.2 m5C的甲基化修饰酶及调控蛋白341

11.2.3 m1A的甲基化修饰酶及调控蛋白343

11.2.4 假尿嘧啶的甲基化修饰酶及调控蛋白343

11.2.5 m6Am的甲基化修饰酶及调控蛋白344

11.3 RNA化学修饰的检测技术344

11.3.1 RNA修饰的定量检测技术344

11.3.2 RNA修饰的定点检测技术346

11.3.3 RNA修饰的高通量测序技术347

11.4 RNA化学修饰的分布规律358

11.4.1 m6A修饰的分布规律358

11.4.2 m5C修饰的分布规律361

11.4.3 m1A修饰的分布规律362

11.4.4 假尿嘧啶修饰的分布规律363

11.5 RNA化学修饰在RNA加工过程中的调控功能365

11.5.1 m7G修饰在RNA加工过程中的调控功能365

11.5.2 Nm修饰在RNA加工过程中的调控功能366

11.5.3 m2G和m3G修饰在RNA加工过程中的调控功能366

11.5.4 m6A修饰在RNA加工过程中的调控功能366

11.5.5 m5C修饰在RNA加工过程中的调控功能370

11.5.6 m1A修饰在RNA加工过程中的调控功能371

11.5.7 假尿嘧啶修饰在RNA加工过程中的调控功能371

11.5.8 m6Am修饰在RNA加工过程中的调控功能372

11.6 RNA化学修饰的生理病理效应372

11.6.1 m6A调控发育372

11.6.2 m6A与配子发生373

11.6.3 m6A与细胞重编程374

11.6.4 m6A与生物节律375

11.6.5 m6A与细胞分裂375

11.6.6 m6A与母体－合子过渡376

11.6.7 m6A与lncRNA XIST介导的转录抑制376

11.6.8 m6A与果蝇性别决定376

11.6.9 m6A与癌症377

11.6.10 m6A与RNA病毒感染377

11.6.11 m6A与DNA损伤修复377

11.6.12 假尿嘧啶与人类疾病378

11.7 小结379

参考文献379

12表观遗传介导的细胞命运改变和再生医学385

12.1 体细胞重编程和表观遗传学387

12.1.1 基本的体细胞重编程388

12.1.2 组蛋白修饰对重编程的不同影响389

12.1.3 DNA甲基化与重编程392

12.1.4 染色体组蛋白变体394

12.1.5 染色质重塑复合物和组蛋白分子伴侣对重编程的影响395

12.2 干细胞分化和表观遗传学397

12.2.1 DNA甲基化与干细胞定向诱导分化398

12.2.2 染色质状态与干细胞定向诱导分化399

12.2.3 非编码RNA和干细胞定向诱导分化400

12.3 谱系重编程和表观遗传学403

12.4 小结404

参考文献405

13表观遗传重编程与疾病的精准治疗408

13.1 表观遗传重编程的方法与机制408

13.1.1 体细胞核移植408

13.1.2 诱导性多能干细胞412

13.1.3 细胞转分化416

13.2 表观遗传重编程介导的精准治疗419

13.2.1 细胞重编程在疾病发生机制研究中的应用419

13.2.2 细胞重编程在药物筛选中的应用425

13.2.3 细胞重编程在再生医学中的应用428

13.3 小结431

参考文献432

14中医药理论与实践的表观遗传学基础437

14.1 中医药学与表观遗传学的联系437

14.2 中医学证候理论与表观遗传学438

14.3 中药复方及其有效成分的表观遗传学机制439

14.3.1 传统中药复方的表观遗传学作用机制440

14.3.2 中药有效成分的表观遗传学作用机制441

14.3.3 对于中药药性的表观遗传学研究443

14.4 中医针灸的表观遗传学研究443

14.5 现有中医药表观遗传学研究的不足和展望444

14.6 小结445

参考文献445

索引448